Биохимические аспекты эрекции и механизмы действия ингибиторов ФДЭ-5.

Прежде чем перейти к изложению данных о представителях наиболее важного на сегодняшний день класса медикаментозных препаратов для лечения ЭД, ингибиторов ФДЭ-5, считаем необходимым более подробно описать биохимические аспекты эректильной функции и ее нарушений. Отдельно будут рассмотрены известные к настоящему времени сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ФДЭ-5.

Роль циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в регуляции функциональной активности гладкомышечных клеток различных органов изучена достаточно подробно. Единым для всех органов механизмом действия цГМФ является активация цГМФ-зависимых протеинкиназ. В ткани кавернозных тел N0, выделяемый из нервных окончаний или эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, инициирует этот биохимический каскад: NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и соединяется с ферментом гуанилатциклазой (ГЦ), в результате чего активность данного фермента значительно возрастает. Это приводит к повышению продукции цГМФ, который, в свою очередь активирует протеинкиназу, фосфорилирующую несколько различных белков, что ведет к снижению внутриклеточной концентрации ионов Са2+ в результате выхода ионов из клетки и их накопления в capкоплазматическом ретикулуме. Итогом описанного процесса является расслабление гладкомышечных клеток сосудов полового члена, ведущее к увеличению артериального притока с последующей активацией венокклюзивного механизма.

Концентрация цГМФ во всех клетках определяется соотношением между уровнем его продукции ГЦ и скоростью его распада, происходящего в результате воздействия ферментов группы фосфодиэстераз. Нарушение баланса между двумя этими процессами, приводит к снижению внутриклеточной концентрации цГМФ, которое в ткани кавернозных тел наиболее часто встречается при нарушении выделения NO эндотелиальными клетками (эндотелиальной дисфункции). В этой связи, воздействие на активность ФДЭ-5, являющейся доминирующей формой данного фермента в кавернозной ткани, можно считать логически обоснованным методом коррекции такого рода нарушений, которые, как уже обсуждалось выше, проявляются в форме эректильной дисфункции.

Следует отметить, что в условиях ингибирования ФДЭ даже незначительное усиление активности ГЦ может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и, соответственно, снижению тонуса гладкомышечных клеток. Это обстоятельство является причиной того, что применение нитратов является строгим противопоказанием для назначения ингибиторов ФДЭ-5 ввиду возможности развития выраженной гипотензии.

Три препарата из данной группы, существующих на рынке в настоящее время, силденафил, тадалафил и варденафил, являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза цГМФ каталитическим центром молекулы ФДЭ-5. Силденафил и варденафил имеют в своей молекулярной структуре пуриновое кольцо, аналогичное цГМФ.

Наличие дополнительных элементов в молекулах этих препаратов обеспечивает их более высокое сродство к ФДЭ- 5 по сравнению с цГМФ и высокую селективность именно к этой форме фермента.